而杨虎刘三则挺进河南和苏皖。至此，起义军汇合成一支几十万人的大军，转战于北直隶、山东、山西、河南、湖广、南直隶、江西等省区。

明朝官军东西奔命，义军如入无人之境。明政府命太监谷大用提督军务，除加派京营精锐部队以外，又增调宣府、大同、延绥守边的军队进入山东镇压起义。当时所调的军队有“京、边及卫所奏留京操官军二十余万，马三十万匹，其粮草之费，以正德六年一岁计，支太仓及各项银九十余万两”（《明武宗实录》卷八三）。据统计，明统治者在正德六至年调到山东境内镇压农民起义军的部队，约占全国总兵力的一半以上。

面对明军的重重围剿，起义军被迫兵分两路：以刘六、刘、齐彦名为一路，刘六为首领；以杨虎、赵鐩、刘三、邢老虎为一路，杨虎为首领。他们时分时合，互为倚重，转战于河北、山东等地，攻打明军。

杨虎率领的一路起义军，在山东境内活动的时间不长。他们自沧州进入德州，又南下济南、泰安、兖州，再东进直至登州、莱州等地。后杨虎率军进入鲁西南，在此地突破明军的重兵包围，进入江苏、安徽境内。

杨虎战死后，起义军由赵鐩统率，分28营，转战于河南、湖北间一年之久。“恃马力悠忽驰骤，栖野不战城郭，蹈虚不立方所”。官军则闻风丧胆，怯不能战，几无抵抗之力可言。

但由于力量对比过于悬殊，起义军在明朝辽东、大同、宣府边兵和地方军队的联合包围下于正德年八月失败，刘六、刘、齐彦名等壮烈牺牲。农民军的失败具有深刻的原因。一是与明军相比，势单力薄。二是农民军长期流动作战，虽具有机动灵活的特色，可以出其不意，并取得了一些胜利，但由于缺乏牢固的根据地和后方，士兵疲于奔走，兵员和军需补给都有一定困难，影响了战斗力的发挥。三是两支较大的起义军独立作战，缺乏配合，更没有和当时在四川的农民起义军取得联系共同抗敌，致使明政府便于集中兵力，各个击破。

刘六、刘领导的这次起义，自起事至全部被消灭，前后持续3年，转战河北、山东、河南、湖北、江苏等九江省，三过北京，三攻南京，沉重地打击了统治阶级。为了镇压起义，明政府动用了大量财力，耗尽了府库之银；

起义军所到之处，狠狠地打击了当地贪官污吏、地主豪绅。这次起义给明统治者一个沉重而深刻的教训，使明朝统治者认识到仅凭高压政策难以维持长久统治，必须要采取有力措施缓和社会矛盾。明朝出现了嘉靖初年较为清明的政治局面。